Монастырь основан в 1380 году великим князем Дмитрием Донским на месте явления иконы Святителя Николая Чудотворца. По преданию, именно в этом месте войско великого князя остановилось на отдых на пути к полю Куликову. Явление иконы укрепило Дмитрия Донского верой и надеждой, отчего Святой Благоверный князь произнёс «Сия вся угреша сердце мое» («Это всё согрело сердце моё»). С тех пор это место называется Угреша, а сам монастырь Николо-Угрешским.
Монастырь неоднократно горел и был разорён, но быстро восстанавливался. В 1521 году монастырь был сожжён дотла при набеге на Москву крымского хана Мехмеда I Гирея, но, как и в предыдущих случаях, был быстро восстановлен.